Dia adalah putra Olga Ortez de Bukele dan Armando Bukele Kattán, seorang pengusaha terkemuka sekaligus imam lokal keturunan Palestina.
Pada usia Nayib 18, dia sudah menjalankan perusahaan. Ia adalah pemilik Yamaha Motors El Salvador, sebuah perusahaan yang menjual dan mendistribusikan produk-produk Yamaha di El Salvador.
Sebelumnya terpilih sebagai wali kota Nuevo Cuscatlán pada 11 Maret 2012. Dia juga terpilih sebagai wali kota San Salvador pada 1 Maret 2015, dan mulai menjabat pada 1 Mei 2015. Dia memperebutkan dan memenangkan pemilihan di kedua kantor publik di bawah partai berhaluan sayap kiri Front Pembebasan Nasional Farabundo Martí.