Sebuah studi baru-baru ini oleh para peneliti di University of Southern California (USC) telah mengungkap hubungan penting yang dapat menjelaskan mengapa individu dengan sindrom Down mengembangkan penyakit Alzheimer lebih awal dan lebih parah daripada populasi umum.
Penyebabnya? Kelebihan zat besi di otak, yang menyebabkan bentuk kematian sel yang merusak yang disebut ferroptosis.
Diterbitkan oleh para ilmuwan di USC Leonard Davis School of Gerontology, penelitian tersebut menemukan bahwa orang dengan sindrom Down dan penyakit Alzheimer (DSAD) memiliki zat besi dua kali lebih banyak di korteks prefrontal otak dibandingkan dengan mereka yang hanya menderita Alzheimer atau tidak menderita keduanya.
Penumpukan zat besi ini, menurut penelitian tersebut, menyebabkan stres oksidatif dan kerusakan pada membran sel, yang mempercepat perkembangan penyakit.
"Ini adalah petunjuk utama yang membantu menjelaskan perubahan unik dan awal yang kita lihat di otak orang dengan sindrom Down yang mengembangkan Alzheimer," kata Max Thorwald, penulis utama penelitian dan peneliti pascadoktoral di USC.
“Kita sudah lama mengetahui bahwa orang dengan sindrom Down memiliki risiko lebih tinggi, tetapi sekarang kita mulai memahami bagaimana zat besi dapat memperburuk keadaan.”
Sindrom Down disebabkan oleh salinan tambahan kromosom 21, yang mencakup gen APP—yang bertanggung jawab untuk memproduksi protein prekursor amiloid. Protein ini menghasilkan amiloid-beta, zat lengket yang membentuk plak di otak orang dengan Alzheimer. Dengan tiga salinan gen APP, bukan dua, individu dengan sindrom Down menghasilkan lebih banyak amiloid-beta. Akibatnya, sekitar 50% dari mereka menunjukkan tanda-tanda Alzheimer pada usia 60 tahun, sekitar dua dekade lebih awal dari populasi umum.
“Hal ini membuat pemahaman tentang biologi sindrom Down menjadi sangat penting untuk penelitian Alzheimer,” kata Caleb Finch, penulis senior studi dan Profesor Emeritus Universitas di USC.
Tim USC mempelajari jaringan otak yang disumbangkan oleh individu dengan Alzheimer, DSAD. Para ilmuwan berfokus pada korteks prefrontal—wilayah otak yang bertanggung jawab atas memori, perencanaan, dan pengambilan keputusan, dan mereka menemukan kelebihan zat besi. Otak penderita DSAD memiliki kandungan zat besi dua kali lipat dibandingkan dengan kelompok lainnya. Para peneliti menduga hal ini mungkin disebabkan oleh pendarahan mikro—kebocoran kecil pada pembuluh darah otak—yang lebih umum terjadi pada pasien DSAD. Mereka juga menemukan peningkatan kerusakan membran.
Membran sel, yang terbuat dari senyawa lemak yang disebut lipid, sangat rentan terhadap kerusakan oksidatif. Aktivitas enzim yang biasanya melindungi otak dari kerusakan oksidatif dan memperbaiki membran sel secara signifikan lebih rendah pada otak penderita DSAD, terutama di wilayah membran kritis yang dikenal sebagai rakit lipid.
Secara bersamaan, pola-pola ini mengarah pada ferroptosis, suatu bentuk kematian sel terprogram yang baru-baru ini diidentifikasi yang didorong oleh oksidasi lipid yang bergantung pada zat besi. "Pada dasarnya, zat besi menumpuk, memicu reaksi kimia yang menghancurkan membran sel, dan mengalahkan kemampuan otak untuk mempertahankan diri," jelas Thorwald.
Temuan-temuan ini menawarkan sudut pandang baru untuk melihat Alzheimer pada orang-orang dengan sindrom Down. Para peneliti percaya bahwa terapi yang menargetkan akumulasi zat besi dan stres oksidatif dapat membantu memperlambat perkembangan penyakit.
"Obat-obatan yang menghilangkan kelebihan zat besi dari otak atau meningkatkan sistem antioksidan mungkin menawarkan harapan baru," kata Thorwald. Dalam studi hewan awal, obat-obatan khelasi zat besi—yang mengikat zat besi dan membantu menghilangkannya dari tubuh—telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam mengurangi kerusakan terkait Alzheimer.
"Studi ini memberi kita gambaran yang lebih jelas tentang apa yang salah di otak, dan itu adalah langkah pertama untuk menemukan perawatan yang lebih baik," kata Finch.
